Nació en Fresnillo, Zacatecas, el 8 de diciembre de 1882, aunque a los pocos meses de nacido su familia se fue a vivir a la ciudad de Aguascalientes. Fue el menor de los 12 hijos de los señores Felipe de Jesús Ponce, tenedor de libros de la negociación minera de Proaño, una de las más importantes en esa época y María de Jesús Cuéllar.

Josefina, una de sus hermanas, que era pianista, se dio cuenta de la rapidez con la que Manuel aprendía y empezó a darle clases de piano. Así, a la edad de seis años, Manuel ya ejecutaba, entre otras piezas, La zacatecana y una gavota de nombre Amor secreto. También estudió piano con el maestro Cipriano Ávila. En 1897 fue organista del templo de San Diego, de Aguascalientes.

En 1900 se mudó a la ciudad de México e ingresó al Conservatorio Nacional de Música, permaneciendo ahí hasta 1903, cuando regresó a Aguascalientes para impartir clases en la Academia de Música local y dar conciertos en varias ciudades como Guadalajara y San Luis Potosí.

En 1904 fue a estudiar cursos superiores en el Liceo Musical de Bolonia, Italia, con los maestros Enrico Bossi y Luigi Torchi; posteriormente viajó a Alemania, en donde estudió entre 1906 y 1908, para perfeccionarse en el piano con el maestro Martin Krause, regresando finalmente a México, para dedicarse a la docencia con clases de Piano e Historia de la Música, ocupando la cátedra que tuviera el Mtro. Ricardo Castro en el Conservatorio Nacional.

En 1915 Ponce viajó a la Habana, Cuba, en compañía del poeta Luis G. Urbina; ahí impartió clases de piano y colaboró en algunos diarios de la isla, dándose cuenta de la necesidad de hacer un método que rescatara la música popular, la considerara algo valioso y se pudiera difundir por el mundo.

En 1918 se casó con Clementina Maurel y ese mismo año fue nombrado director de la Orquesta Sinfónica de México.

Se convirtió en un compositor controvertido, dedicado a crear una obra musical basada en temas del folklore mexicano, combinándolos con el estilo romántico europeo de su época. En 1925 obtuvo una licencia para poder trabajar en París. Dándose cuenta de los avances musicales tan rápidos que se daban en Europa, decidió quedarse ahí hasta 1933.

De regreso a México, se hizo cargo de su clase de piano en el Conservatorio, al mismo tiempo que fundaba una cátedra en la Escuela de Música de la Universidad, dedicada al estudio del folklore nacional, esfuerzo que extendió al Conservatorio Nacional, cuando obtuvo el nombramiento de Director.

En 1934, March Pincherle escribió en París lo siguiente: “folklorista intuitivo y paciente, Ponce fue el primero en recoger la música popular de su país, que ha estilizado con fidelidad”.

Una de sus obras que lo hizo famoso alrededor del mundo fue la canción Estrellita, por la cual no recibió ningún centavo ya que, por negligencia, ni él ni su disquera registró la obra a su nombre. La fama llegó, pero no la fortuna. Hoy en día, Estrellita es erróneamente considerada una melodía de dominio público.

De 1936 a 1937 fundó y dirigió la revista Cultura Musical. Fue autor de numerosos artículos y ensayos, algunos de los cuales se recogieron póstumamente en el libro Nuevos Escritos Musicales. En 1945 fue nombrado director de la Escuela Nacional de Música.
Otra influencia importante en su producción es la del impresionismo, ya que junto a José Rolón, los dos compositores han sido considerados como los mejores representantes de ese importante movimiento musical en México.
Manuel M. Ponce compuso para varios instrumentos y dominó especialmente la guitarra, gracias a la amistad que sostuvo con el guitarrista español Andrés Segovia. Fue el primer compositor mexicano cuya música tuvo proyección internacional, y su nombre fue ampliamente conocido en el extranjero.

Suite en estilo antiguo y Poema elegíaco compuestos y estrenados en París, fueron algunas de las obras que impulsaron el merecimiento al Premio Nacional de Ciencias y Artes, que recibió en 1947, convirtiéndose así en el primer músico en recibir esa distinción.

Ponce escribió música para instrumentos, música de cámara y orquesta. Sus obras conocidas para piano y guitarra son mucho más numerosas que para otros instrumentos.

La música para guitarra es una parte esencial del repertorio instrumental de Ponce, y sus obra más conocida es Sonatina meridional (1939). También escribió un concierto para guitarra, Concierto del sur, dedicado a su viejo amigo y virtuoso guitarrista Andrés Segovia.

Escribió Thème varié et Finale (1926), Sonata III (1927), Sonata clásica (1928), Sonata romántica (1929), Preludio en Mi Mayor (1931), Homenaje a Tárrega (1932), Allegretto (1933) descubierta recientemente y estrenada el 20 de noviembre de 2009 en la sala Xochipilli de la Escuela Nacional de Música de la UNAM, por el maestro Juan Carlos Laguna, entre muchas otras.

Manuel M. Ponce, además de compositor, era también excelente pianista. Intermezzo, Balada Mexicana, Concierto romántico, Scherzino a Debussy, Scherzino mexicano, Elegía de la ausencia, Tema mexicano variado, Suite cubana, Gavota, Rapsodia mexicana 1 y 2, Scherzino Maya, entre otras, fueron obras escritas para piano e interpretadas repetidamente por él.

Ponce interactuó con muchos cantantes mexicanos importantes. Entre sus canciones, se encuentran: Estrellita, La pajarera, Lejos de ti, Cuiden su vida, Si alguna vez, Qué lejos ando, Si algún ser, Yo mismo no comprendo, Isaura de mi amor, Por ti mi corazón, Soñó mi mente loca, Tú, Aleluya, Cerca de ti....

Entre sus obras de música de cámara figuran Trio romántico, para violin, cello y piano; Trio para violin, viola y cello; Canción de otoño, para violin y piano; Sonata breve, para violin y piano.

Tiene algunas piezas para gran orquesta, entre las que destacan las Instantáneas mexicanas, Poema elegíaco, Concerto romántico para piano y orquesta, Concierto para violín y orquesta, Ferial y Chapultepec.

En 1945 fue nombrado director de la Escuela Nacional de Música.

Manuel M. Ponce falleció el 24 abril de 1948 en la ciudad de México, y cuatro años después, el 4 de octubre de 1952, sus restos fueron depositados en la Rotonda de las Personas Ilustres del Panteón de Dolores.

En octubre de 2010, la Sociedad de Autores y Compositores de México rindió un homenaje a Manuel M. Ponce, a través del Reconocimiento Póstumo Juventino Rosas.